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INYECTABLES

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Control de Calidad, Parte II

INYECTABLES

I INTRODUCCIÓN. La utilización de inyectables no comienza hasta mediados del siglo XIX. Hay tres hechos fundamentales que permitieron la generalización de esta vía de administración: el desarrollo de la aguja y la jeringa por Pradaz en 1853, la puesta a punto de las ampollas por Limousin y, los descubrimientos de Pasteur sobre la esterilización como medio para eliminar microorganismos. Los primeros ensayos fueron realizados por Wood en 1853; pero no es hasta 1874 cuando tiene lugar el reconocimiento oficial de los inyectables como forma para administrar medicamentos. En ese año, el addendum a la British Pharmacopeia de 1867 recoge el inyectable de clorhidrato de morfina. Este medicamento es descrito también en 1888 en la primera edición del National Formulary americano. En 1884 aparecen el primer autoclave y los filtros de porcelana porosa, fruto del trabajo de chamberland; y la esterilización en autoclave se oficializa mediante su definición por el Codex francés en 1908. El término inyectable recoge una serie de formas diferentes que tienen en común su aplicación por vía parenteral. A. DEFINICIONES Y CLASIFICACIÓN. Según la farmacopea francesa, las preparaciones para uso parenteral son preparaciones estériles destinadas a ser inyectadas, administradas por perfusión o implantadas en el cuerpo humano o animal. Se presentan principalmente en 5 formas farmacéuticas; preparaciones inyectables, preparaciones inyectables para perfusión (“preparaciones para infusión”), preparaciones a diluir para uso parenteral, polvos para uso parenteral e implantes. Estas preparaciones deben asegurarse su esterilidad, evitar la presencia de contaminantes y de pirógenos, como el crecimiento de microorganismos. Los dos grupos de preparaciones de uso parenteral más importantes son las inyectables y las inyectables para infusión. Las primeras son formas de pequeño volumen destinadas a la administración de principios activos, el segundo grupo se incluyen los preparados de gran volumen.


a) Preparaciones inyectables. Son soluciones, emulsiones o suspensiones estériles. Preparadas de manera que permitan la disolución, la emulsión o la dispersión de los principios activos y, de las sustancias auxiliares añadidas. Las soluciones inyectables, deben ser límpidas y exentas de partículas. Las emulsiones inyectables no han de presentar una separación de fases. Las suspensiones inyectables pueden presentar un sedimento; ser fácilmente dispersable por agitación y la suspensión ha de ser estable como para permitir la extracción homogénea de la dosis terapéutica. Las preparaciones inyectables se pueden clasificar en preparaciones unidosis y multidosis. • Preparaciones unidosis. El volumen de la preparación inyectable contenida en un recipiente unidosis corresponde a una cantidad de preparación suficiente como para permitir la retirada y la administración de la dosis nominal mediante una técnica habitual. No deberán contener conservantes antimicrobianos. • Preparaciones multidosis. Contienen múltiples porciones de una dosis nominal. Suelen tener 10 dosis e incorporan un sistema conservador antimicrobiano adecuado a la concentración, a no ser q la preparación tenga propiedades antimicrobianas suficientes por si misma. b) Preparaciones Inyectables Para Infusión. Son soluciones acuosas o emulsiones de fase externa acuosa exentas de pirógenos, estériles e isotónicas con la sangre. Administradas en gran volumen (superior o igual a 100 ml). No deben contener ningún conservante antimicrobiano. Las preparaciones inyectables para infusión de tipo solución son límpidas y están prácticamente exentas de partículas. Las emulsiones para infusión intravenosa no presentan ninguna evidencia de separación de fases. c) Preparaciones A Diluir Para Uso Parenteral. Las preparaciones a diluir antes de su utilización destinada a la vía parenteral son soluciones concentradas y estériles destinadas a ser inyectadas o administradas por infusión. Se diluyen en un líquido apropiado antes de la administración. Deben satisfacer las exigencias de las preparaciones inyectables o las de las preparaciones inyectables para infusión. d) Polvos De Uso Parenteral. Son sustancias sólidas y estériles, dan rápidamente una solución límpida exenta de partículas una suspensión uniforme. Tras la disolución o dispersión, la preparación satisface las exigencias de las preparaciones inyectables para infusión. Los polvos obtenidos por liofilización para uso parenteral están incluidos dentro de esta categoría. e) Implantes. Son preparaciones sólidas, estériles y de un tamaño y forma apropiados para su implantación parenteral. Deben asegurar la liberación de las sustancias activas incorporadas durante un largo periodo de tiempo. Son acondicionados individualmente en recipientes estériles. II. VENTAJAS E INCONVENIENTES DE LOS INYECTABLES. Este método de administración de medicamentos presentan un cierto número de ventajas que hacen recomendable su uso. Así, la administración parenteral es ventajosa: • En casos de urgencia, cuando es necesario un efecto inmediato o, incluso, instantáneo. • Cuando se quiere evitar la destrucción o la inactivación de los principios activos a causa de los jugos digestivos o por las condiciones particulares de las mucosas. • En el caso que el principio activo no se absorba por las mucosas gástrica o intestinal. • Cuando el principio activo presenta un efecto de primer paso muy importante. • Si se quiere minimizar ciertos efectos secundarios del principio activo sobre el sistema digestivo. • Cuando la administración oral se ve imposibilitada por vómitos u obstrucción intestinal. • Cuando se quiere asegurar un absorción íntegra de la dosis administrada. • En el caso que no se puedan ser utilizadas otras vías de administración, ya sea por motivos fisiológicos o por la imposibilidad de cooperación por parte del paciente. • Para conseguir una acción terapéutica localizada. • Para obtener niveles plasmáticos predeterminados y constantes en el tiempo durante periodos más o menos prolongados. • Cuando es necesario controlar algún parámetro farmacocinético como el tiempo de inicio de la acción, la concentración del principio activo en distintos tejidos o la velocidad de eliminación. III. VIAS DE ADMINISTRACION. Hay tres vías de administración más utilizadas: la intravenosa, la intramuscular y la subcutánea. En los tres se obtiene un efecto sistémico. Cuando se administra por vía intravenosa, el principio activo pasa directamente al torrente sanguíneo y el efecto sistémico es muy rápido. En la administración intramuscular o subcutánea el efecto sistémico es relativamente rápido. Una vez administrado el preparado, se forma un depósito de principio activo en el lugar de la inyección y el fármaco debe absorberse antes de llegar al torrente sanguíneo. Este periodo de absorción es más lento desde la vía intramuscular. Existen otras vías utilizadas menos frecuentes y que se reservan para patologías especiales o para obtener efectos muy localizados, se puede utilizar la vía intradérmica, la intraarterial, la intraespinal, la intratecal, la intracardiaca, la epidural, etc. VIA INTRAVENOSA. Introduce la preparación por inyección en la luz de una vena. Los principios activos producen un efecto terapéutico muy rápido. Esto es posible porque el principio activo es administrado directamente en el torrente sanguíneo y se obvia la etapa de absorción. Esto permite obtener niveles plasmáticos con una exactitud y rapidez imposible de obtener por otras rutas. En situaciones de emergencia, la administración intravenosa permite la acción rápida del fármaco adecuado. Una vez que el principio activo se ha administrado por esta vía, no puede ser retirado, en caso de reacción adversa, no es posible eliminarlo fácilmente de la circulación. Las venas de la región antecubital (situada frente al codo) son las que generalmente se seleccionan para la inyección intravenosa. En esta región las venas son anchas, superficiales y fáciles de ver e inyectar. Por esta vía la inyección debe hacerse lentamente para que las soluciones sean diluidas por el flujo sanguíneo. Los volúmenes son muy variados: desde unos pocos mililitros hasta grandes volúmenes. Esta es la vía comúnmente utilizada a nivel hospitalario y para los preparados de infusión. El mayor riesgo es la posible formación de trombos, bien por el rozamiento de la pared de la vena con la aguja o el catéter, o bien por la administración de fármacos o preparaciones que contengan algún agente irritante para los tejidos biológicos. Los fármacos por esta vía suelen estar en solución acuosa. Deben mezclarse bien con la sangre y no han de precipitar en contacto con ella. VIA INTRAMUSCULAR. Es administrada en el interior de los músculos esqueléticos, entre las fibras musculares. El lugar de inyección debe estar lo más alejado posible de los nervios y de los vasos sanguíneos. En los adultos, el cuadrante superior de la región glútea es el punto más utilizado para este tipo de administración. En los niños, la región glútea es pequeña y está formada principalmente por tejido adiposo, se recomienda realizar la inyección a nivel de los músculos deltoides del brazo o de los músculos del muslo. El volumen máximo recomendado es de 5 mililitros si se hace en la región glútea y de 2 mililitros si se inyecta en el deltoides del brazo. Las preparaciones destinadas a la vía intramuscular pueden ser soluciones, emulsiones o suspensiones del principio activo. Los efectos sistémicos conseguidos son menos rápidos, pero generalmente más duraderos. En el proceso de absorción, desde el depósito del fármaco en el músculo al torrente sanguíneo, influyen diferentes parámetros, el tipo de preparación empleado, actividad muscular y temperatura. En función del preparado, la velocidad de absorción puede variar ampliamente. Los principios activos en solución se absorban más rápidamente que los administrados en preparaciones de tipo suspensión; los principios activos en preparaciones acuosas lo harán más rápidamente que los de formulaciones de tipo oleoso. VIA SUBCUTANEA. Se efectúa generalmente en el tejido subcutáneo, en el espacio intersticial de los tejidos de la superficie externa de la parte superior del brazo, la superficie anterior del muslo y en la porción inferior del abdomen. La absorción de los principios activos es relativamente lenta. En esta vía la inyección de pequeños volúmenes de principios activos es alrededor de 1-5 mililitros. Volúmenes mayores pueden producir una sensación de presión muy dolorosa, ya que esta zona está muy inervada y es muy sensible. Los principios activos que son irritantes o aquellos que se presentan en forma de una suspensión densa pueden producir abscesos, inflamación e incluso necrosis, y puede ser muy doloroso para el paciente. Uno de los fármacos que se administra normalmente por esta vía es la insulina, así como ciertas vacunas. IV REQUISITOS DE LOS INYECTABLES. Las diferentes preparaciones destinadas a una vía parenteral deben cumplir los siguientes requisitos: • Limpidez • Neutralidad • Isotonía • Esterilidad • Apirogeneidad

LIMPIDEZ. Es la ausencia de partículas en suspensión detectables por control óptico. Se aplica, lógicamente, a los preparados inyectables tipo solución. De acuerdo con la farmacopea, las soluciones inyectables, examinadas en condiciones apropiadas de visibilidad, son límpidas y están prácticamente exentas de partículas. Por otro lado, aun en el caso en que se llegara a fabricar una solución inyectable ópticamente vacía, no se podría evitar la entrada de partículas en el momento de la apertura de vial o de la ampolla; sin olvidar que el material utilizado para una vía parenteral no está libre de partículas. a) Orígenes e inconvenientes de las partículas. Las partículas que pueden encontrarse en suspensión dentro de un preparado inyectable tipo solución son de naturaleza y origen muy diverso. Pueden ser aportadas por los recipientes y las materias primas, introducirse durante el proceso de la elaboración y llenado de la preparación, aparecer durante el almacenamiento debido a degradaciones o a interacciones entre los distintos componentes de la formulación, o durante la manipulación anterior a la utilización del inyectable. Las partículas más comunes son: • Partículas ve vidrio, originadas durante el proceso de fabricación de la ampolla, durante su apertura, por degradación química, etc. • Partículas o residuos de carbonización producidas durante la operación de esterilización o en el precintado de la ampolla. • Partículas de polvo introducidas durante la fabricación o tras la apertura de la ampolla o recipiente. • Partículas de naturaleza muy diversa (caucho, materiales plásticos, caolín, talco, gotículas de grasas o aceites, fibras de celulosa) procedentes de orígenes distintos (tapones, materiales de embalaje, tuberías de las máquinas de llenado, filtros). • Microorganismos, aunque no se tratarán propiamente en este subapartado. • Precipitados debidos a modificaciones del producto. b) Métodos de control. En la actualidad solamente se exige un examen visual del 100% de las ampollas o recipientes fabricados. Dada la cadencia de fabricación, esto supone un personal muy calificado, seleccionado y entrenado para poder controlar la totalidad de la producción de manera continua. Este control visual comprende el aspecto de la preparación y la limpidez. Finalmente, también es aconsejable hacer un examen más profundo a algunas ampollas o recipientes tomados al azar. Finalmente, cuando se trata de soluciones inyectables para infusión, es conveniente realizar los controles al microscopio y con aparatos ópticos automáticos. La Farmacopea Francesa da ciertos límites en lo que se refiere al número de partículas para soluciones destinadas a hemofiltración y diálisis peritoneal (cuadro 3.2). NEUTRALIDAD. El pH puede condicionar la tolerancia biológica de la preparación y la estabilidad y actividad del principio activo. El pH de la sangre, de la linfa y del líquido cefalorraquídeo está entre 7,35 y 7,40. El pH puede influir decisivamente en la estabilidad, conservación y actividad del preparado. Hay que optar por elegir un pH que no sea muy mal tolerado por el organismo y que asegure una estabilidad aceptable para el principio activo. Si la estabilidad del principio activo exige un pH no fisiológico es preferible ajustar el pH del preparado con un ácido o una base. Únicamente se podría utilizar una solución reguladora cuando el intervalo de estabilidad sea muy reducido. La solución reguladora será un tampón débil y se utilizara a baja concentración. Finalmente, en el caso de los preparados de gran volumen para infusión, hay que evitar, en la medida de lo posible, el uso de las soluciones reguladoras de pH. a) SOLUCIONES REGULADORAS PARA EL AJUSTE DEL pH.

En la elección de una solución reguladora de pH para preparados inyectables, las condiciones exigidas son:

• Obtener un pH que garantice la máxima estabilidad del principio activo. • Capacidad de poder tampón de la solución reguladora. • No producir efectos tóxicos en el organismo. • No ser incompatible con los otros componentes de la preparación. • Estar formado por constituyentes fácilmente metabolizables. • No dar lugar a complicaciones para el paciente aunque sean utilizados en exceso. Las soluciones reguladoras más utilizadas son las mezclas de fosfato monosódico y disódico. Las zonas de pH comprendidas ente 5,4 y 8 y su poder regulador es máximo a pH 6,8. Otras soluciones también empleadas son: • Mezcla de ácido cítrico-citrato trisódico (pH 3-6). • Mezcla de ácido acético-acetato sódico (pH 3,6- 5,6). • Mezcla de bicarbonato sódico-carbonato disódico (pH 9,2-10,7). b) CONTROL DEL pH. Para controlar el pH se utiliza el pH-metro o reactivos coloreados. El pH puede modificarse durante la filtración o la esterilización por calor, por lo que será necesario medir el pH antes y después realizada alguna de esas dos operaciones. Otros controladores consisten en determinar el poder regulador, se determina la cantidad de sosa o ácido clorhídrico necesario para hacer virar un reactivo coloreado elegido convenientemente en la zona de pH adecuado. Finalmente es necesario realizar ensayos de conservación del preparado a distintas temperaturas en función del pH y de los agentes utilizados para ajustarlos. También es conveniente determinar las posibles incompatibilidades entre el principio activo y determinados ácidos, bases y soluciones reguladoras. ISOTONIA. Las preparaciones inyectables deben poseer la misma presión osmótica que los fluidos tisulares. Presión osmótica próxima a la del plasma sanguíneo para las soluciones intravenosas. El plasma sanguíneo se conoce como solución isotónica. Las soluciones que presentan una presión osmótica sensiblemente inferior a la fisiología se conocen como soluciones hipotónicas. Se pone en contacto las hematíes con una solución de cloruro sódico más concentrada que el 0,9%p/v (solución hipertónica), sale el líquido celular del interior de las células al medio exterior, dando lugar al fenómeno de plasmólisis. (Figura 3.2). Toda solución que presenta una presión osmótica equivalente a la de una solución de cloruro sódico al 0,9% p/v será isoosmótica, pero podría ser que no fuera realmente isotónica. Puede ocurrir que los solutos empleados atraviesen la membrana celular de los eritrocitos, modificando la tonicidad y dando lugar a una perdida de presión osmótica del preparado. Las solución es isoosmótica, pero no isotónica respecto a la membrana celular de los eritrocitos. Los términos “isotonia” o “solución isotónica” significan compatibilidad fisiológica, “isoosmotico” es un concepto fisicoquímico que significa igualdad en una propiedad física de la solución. “hipotonia” (debería ser hipoosmotica) e “hipèrtonia” (debería ser hiperosmótica).

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